严健（前排左二）和团队成员在一起。 （图片由受访者提供）
知名国际期刊Nature Methods 杂志，日前在线发表严健、张亮、陈居明教授带领的西北大学与香港城市大学联合研究团队的重要研究成果——“利用簇状规则间隔的短回文重复结构检测活体细胞内核糖核酸与蛋白质相互作用”。
该团队经过一年多的努力，成功开发了一种检测活细胞内核糖核酸与蛋白质相互作用的新技术，并取名为CARPID，助力非编码核糖核酸研究。该方法具有广泛的应用前景，包括寻找在肿瘤发生过程中具有重要作用的核糖核酸结合蛋白，以及用于发现新冠病毒核糖核酸基因组侵入人体细胞后的重要结合蛋白，这些蛋白分子或许可以作为治疗相关疾病的药物靶点等。
病毒如何复制？
如何找到“暗物质”？
那么，新技术如何能够用于发现新冠病毒核糖核酸基因组侵入人体细胞后的重要结合蛋白？药物靶点又是什么意思呢？
严健说，新冠病毒是一种单链核糖核酸病毒，即它的遗传物质是一条具有29903个碱基序列的核糖核酸分子。在新冠病毒感染人体细胞之后，它会把核糖核酸释放进入宿主细胞，然后这条病毒的核糖核酸分子会利用人体细胞自身合成蛋白质的氨基酸、合成酶（酶是一大类具有催化活性的蛋白质）等材料，来帮助它完成病毒的复制、组装。简单点讲，新冠病毒（也包括其他所有病毒）自己在环境中是不能复制的，必须通过感染宿主细胞，然后通过“掠夺”“奴役”宿主细胞的蛋白质“制造工厂”来完成自身复制，其后等细胞疲劳殆尽后杀死细胞，再以同样的方式入侵下一个宿主细胞。所以，如果能找到它们在细胞中究竟“掠夺”了哪些人体细胞的蛋白质，那么就有希望通过药物控制这些蛋白质的数量或者功能，从而抑制新冠病毒的复制。
至于什么是非编码核糖核酸？严健说，长链非编码核糖核酸被认为是基因组中的主要“暗物质”。越来越多研究表明，这些核糖核酸分子可能参与细胞内一系列重要的生理活动，与肿瘤发生发展也有着密切关系。基因突变引起肿瘤的发生。突变一方面可能会改变相关蛋白质的序列和功能，另外一方面可能仅仅是改变了蛋白质在细胞内的数量。而蛋白质在细胞内的数量，主要受到基因转录水平影响。细胞的转录活性受到严格、精密、复杂的调控。长非编码核糖核酸在细胞中的位置、含量的多少、相互作用的蛋白质成分，都可能直接影响它们发挥转录调控的作用。
目前研究已经显示，长非编码核糖核酸可以调节细胞的凋亡、肿瘤细胞的迁移以及肿瘤生长速度等等。例如，有证据显示，在肿瘤细胞中，想办法降低长非编码的量可让肿瘤细胞的黏附性增强、迁移性减弱，一定程度可以抑制恶性发生速度。 而要研究长链非编码核糖核酸在一些重要生理活动以及人类疾病发生过程中的机理，那么了解这些“暗物质”的结合蛋白究竟是什么，是其中的重要一步。
新方法科学发现意义重大
有望推动诸多疾病治疗
相较于以往的方法，新方法的优势在于它不需要经过预先的小分子或者高能紫外线的交联，可以有效避免交联所产生的系统性误差，同时大大提高了方法的敏感性。将新方法应用于已被广泛研究的长非编码核糖核酸 XIST（X染色体失活特异转录本）上，团队发现了很多之前未被揭示的XIST相互作用蛋白，“这能帮助我们更深入地了解一些和X染色体失活相关的遗传病。”严健说，新方法除了发现了其他方法找到的一些蛋白质，也进一步发现了一些其他方法没有找到的蛋白质。由此可见，新方法在检测核糖核酸结合蛋白上具有更强的敏感性，能够检测到其他方法检测不到的一些结合蛋白，这对于科学发现意义重大。
通过新技术，检测活检组织的长非编码核糖核酸含量，在口腔癌患者、胃癌患者的临床检测中，均有推动作用。 严健说：“标记物越多，就意味着疾病能更早更准确的被发现，是用于诊断疾病的重要参考。简单点说，如果生病了，我们就去查血象、查体液、粪便等，这些都是在通过检测一些标志物来为医生诊断作参考。而肿瘤也是如此，能够在早期就准确判断出肿瘤，对于治愈有着极大的作用，发现晚了治疗难度就大多了。而如何在早期准确判断出肿瘤发生呢，就需要有准确的标志物。所以，我们希望找到更多的标志物，能够作为肿瘤诊断的参考，提高检测的准确性。”
此外，新方法对于疫情解决有更好的推动作用。严健说，前面简单介绍了新冠病毒进入人体之后掠夺人体的蛋白质制造工厂或者其他蛋白质为其复制提供便利。那么，通过找到这些被病毒核糖核酸掠夺的蛋白质，就可以为治疗提供一个靶点（即通过药物控制这些蛋白的活性）。如果要筛选新药来控制新冠病毒需要很长很长的时间来进行各种基础和临床实验，而人体中很多蛋白质其实已经有一些在临床广泛应用的靶向药物了，它们的安全性非常清楚，如果发现新冠病毒需要掠夺这些蛋白正好是其中的一种，那么或许可以直接把治疗其他疾病的药物应用于治疗新冠病毒病。另外，如果发现新冠病毒掠夺的蛋白质在某些器官中的表达量比较大，那么这些器官可能是受感染比较严重的，所以后期的治疗需要更多地去关注这些部位。基础科研的重要意义之一，就在于能够帮助临床医学提供一些捷径和新的思路。
该技术研究的提出，始于西北大学的严健教授；最初的实验设计、CARPID表达载体元件的构建、guide 核糖核酸的设计克隆，以及后期的基因组学分析都是由西北大学完成。香港城市大学主要在免疫沉淀、蛋白质组学分析、XIST相关的生物功能验证等方面作出贡献。（记者 张潇）
编辑：徐新新
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